09月22日, 2014 165次
人用药品注册技术要求国际协调会（InternationalCoordinating Committee on Technical Requirementsfor Registration of Drugs for Human Use，ICH）最初由欧盟、美国和日本的药品管理部门及生产部门发起并组成，其指导原则包括安全性（safety）、质量（quality）、有效性（efficacy）及综合学科（multidisciplinary）4 个方面，其中综合学科包括术语、管理、通讯等，以“M”表示，含8 个主题，M4 指通用技术文档（common technical document，CTD），主要规范药品注册申报资料格式。
2017 年6 月，中国原国家食品药品监督管理总局正式加入ICH；2018 年6 月，国家药品监督管理局成为ICH 管理委员会成员。为鼓励药品创新，推动药品注册技术标准与国际接轨，加快药品审评审批，加强药品生命周期管理，原国家食品药品监管总局于2018 年1 月发布《关于使用人用药品注册技术国际协调会二级指导原则的公告（2018 年第10号）》（简称10 号公告），明确自2018 月2 月1 日起，化学药品注册分类1 类和5. 1 类、治疗用生物制品1 类及预防用生物制品1 类注册申请适用于《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》，其中包括《M4（R4）：人用药物注册申请通用技术文档的组织》、《人用药物注册通用技术文档：行政管理信息》、《M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分》、《M4S（R2）：人用药物注册通用技术文档：安全性部分》和《M4E（R2）：人用药物注册通用技术文档：有效性部分》［1］。
对于化学药品，从2010 年开始，原国家食品药品监督管理局就发布了《化学药品CTD 格式申报资料撰写要求》，鼓励并逐步要求申请人按CTD 格式提交药学部分申报资料［2-3］。对于生物制品，此前并无实施CTD 的基础。本文在分析欧盟、美国、日本实施ICH M4 指导原则特点的基础上，结合我国目前对生物制品的监管要求，就我国生物制品实施ICHM4Q 指导原则的考虑进行探讨，旨在有助于申请人进一步了解并理解目前的监管要求，提高申报资料的撰写质量。
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欧盟、美国及日本实施ICH M4 指导原则情况及特点分析
ICH M4 指导原则规定了CTD 的组织架构和呈现格式，其以金字塔结构分为5 个模块（见图1）［ 4 ］。模块1 为行政管理信息，内容及格式由相应的监管机构规定；模块2 为CTD 总结部分，包括目录、前言、质量综述、非临床综述、临床综述、非临床文字总结和列表总结、临床总结；模块3 为质量研究信息；模块4 为非临床试验报告；模块5 为临床研究报告。模块2、3、4 及5 为统一格式。与药学相关的是模块2. 3和3，即ICH M4Q 指导原则涉及的内容［5］。
1.1 欧盟
欧盟从2003 年7 月开始正式实施CTD，自2004 年5 月1 日起，所有上市申请（marketing authorisationapplication，MAA）必须使用CTD 格式提交，适用范围为所有类别产品（新化学实体、放射性药物、疫苗、草药等）的所有申报类别（独立型、仿制药、生物类似药等），但对于某一特定类型的产品是否适用，申请人需咨询其监管机构。在CTD 正式实施前，欧盟按1998 年版的申报资料要求递交，为便于旧版文档与CTD 的转化，欧盟在《申请人须知，第2B 卷，2006 年版》中列出了2006 年版EU-CTD 与1998 年版资料对应表，该对应表在初始实施阶段对申请人及审评人员适应CTD 格式，以及在实施一段时间后将已上市产品的原申报资料转化为CTD 均有一定意义［6］。
由于ICH M4 系列指导原则仅说明资料或数据的呈现格式，而非针对具体的研究内容，欧盟在《申请人须知，第2B 卷，2006 年版》文件中的各个章节插入了欧盟发布的相关指导原则，为申请人开展相关研究及撰写资料提供参考和帮助。
在3. 2. R 区域性信息部分，欧盟要求提供药品工艺验证方案、医疗器械、证书适用性、包含或生产工艺中使用动物源性和／ 或人源性材料药品的相关要求。
1.2 美国
美国FDA 于2001 年发布CTD 相关指导原则，并推荐使用CTD 格式递交申报资料，但并非强制要求，2008 年开始采用电子CTD（eCTD）格式递交，直至2018 年5 月5 日才要求所有申报类型，包括新药申请（new drug application，NDA）、仿制药申请（abbreviated new drug application，ANDA）、生物制品许可申请（biologics license application，BLA）和商业化新药临床试验申请（investigational new drug，IND），均按eCTD 格式递交［7］，从开始使用CTD 至强制要求使用eCTD，经历了较长的过渡期，该指导原则适用范围包括药品及生物制品的所有申请。
美国在实施CTD 过程中，对申报资料的要求具有一定灵活性，如生物制品外源因子安全性评价相关的分析程序（如细胞库检测）可在3. 2. S. 2. 3 物料控制项下提供，而不在3. 2. A. 2 外源因子的安全性评价项下；如原液和制剂采用相同的分析方法，可在3. 2. S. 4. 3 原液分析方法的验证项提供分析方法及方法学验证资料，而ICH 要求在原液和制剂两部分均提供（因其使用的样品不同）；生成稳定性数据的历史分析方法信息除放在3. 2. S. 7. 3 稳定性数据项下外，也可放在3. 2. S. 2. 6 生产工艺开发项下。
同样，FDA 在《根据ICH-CTD 格式提交上市申请基本考虑》指导原则附录部分列出了CTD 内容相关的法规和指导原则［8］。
在3. 2. R 区域性信息部分，美国FDA 要求提供执行批记录、方法学验证资料及可比性方案等，与欧盟的要求相比存在差异。
1. 3 日本
日本于2003 年6 月开始要求新药采用CTD 格式申报，包括新分子实体、新适应症、新给药途径、新剂型等。日本对CTD 作为一项国际通过的公约并无不同看法，但在具体内容要求及执行方面也有自己的特点：①要求CTD 文件中模块1、2 及5. 3. 7 必须采用日文呈现，其他部分可采用英文。②模块1. 2 申请表中填写的内容概括了该药品的基本信息，包括名称、组成、生产工艺（包括物料控制）、质量标准、分析方法、用法用量、适应症、贮藏条件、有效期及生产厂家信息，生产工艺描述中需明确具有目标值或设定值的工艺参数（如温度、时间、pH、浓度等），并要求在模块1. 13 中标明参数控制的范围及合理性说明。
根据日本监管的要求，1. 2 申请表中列出的事项为批准事项，在产品生命周期管理中具有监管约束力。③模块2 是申报资料中最重要的一部分内容，与欧盟及美国对模块2 的要求有较大差异，其基于模块3 进行撰写，需纳入必要的信息并与1. 2 申请表保持一致；与美国FDA 要求相反，日本医药品医疗器械审评机构（Pharmaceuticals andMedical Devices Agency，PMDA）主要基于模块2 的内容进行审评，而模块3 仅作为支持性文件，不具有监管约束力，故模块2 所需的内容较为详细，对篇幅无要求，而ICH M4Q 规定质量综述（quality overallsummary，QOS）一般不超过40 页，生物制品不超过80页。
另外，在日本申请药品的相关内容需符合日本药典的要求，否则需提供合理性解释［ 9-10］。在3. 2. R区域性信息部分，日本无具体要求，但一些特定要求放在模块1 中，如前文所述的模块1. 2 和1. 13。
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中国实施ICH M4Q 指导原则的思路及考虑
2. 1 与现行申报资料的桥接转化
在10 号公告发布之前，我国生物制品无实施CTD 的基础，为更好地理解现行申报资料要求与CTD 的关系，方便申请人从现行申报资料过渡转化为CTD 格式，参照欧盟的做法，本文以治疗用生物制品为例，梳理了2007 年《药品注册管理办法》附件3 生物制品申报资料（简称07版法规）要求与ICH M4Q 文件的差异及对应关系。
与07 版法规申报资料要求比较，M4Q 文件最大特点是将原液与制剂的内容分开，条目更加细化，整体上ICH M4Q 能与07 版法规的7 ～ 15 号资料对应。对于生产用原材料，07 版法规要求在8 号资料中以1 份相对独立的资料呈现，并放在正式研究资料的最前面，而在CTD 中则要求放在S. 2. 3 原液生产项下，因此，在撰写及审评资料时需进行思维上的转化或适应；另外，CTD 文件增加了3. 2. A. 1 设施及设备的内容，且将3. 2. A. 2 外源因子安全性评价的内容单独列出，07 版法规要求在8、9 及11 号资料相应的部分呈现。现行的生物制品申报资料拆分整理后可与M4Q 文件对接，二者具体对应关系见表1。
2. 2 疫苗的考虑
ICH M4Q 指导原则规定的适用范围为生物技术产品，文件中的具体说明和要求也均针对生物技术产品，未涉及传统疫苗。因M4 指导原则仅为格式要求，对疫苗也同样适用，但疫苗有一些自己的特点需要特别关注。首先，生产用菌（毒）种及生产用细胞基质为非常重要的一部分内容，对应07 版法规3 和4 号资料，这两部分内容应放在3. 2. S. 2. 3 物料控制项下。其次，细菌及病毒疫苗存在灭活步骤，而该步骤不同于外源因子清除灭活，因灭活后的细菌或病毒是需要的目标成分，因此，这部分研究资料应放在3. 2. S. 2 生产项下。
对于非目标成分的外源因子去除及安全性评价信息，应放在3. 2. A. 2 外源因子的安全性评价项下。对于不同类别的疫苗质量研究和特性分析的内容会有所不同，应根据各自的特点开展充分的研究，数据及资料放在3. 2. S. 3 特性鉴定项下。另外，佐剂是疫苗特有的组分，在成品中发挥的作用非常重要，开展的研究不同于一般辅料，需提供生产工艺、特性鉴定、质量控制、稳定性等研究资料，必要时还需提供非临床研究资料，与CTD 文件中对新辅料的要求比较接近，因此，建议将佐剂内容放在3. 2. P. 4. 6 新型辅料项下，详细资料放在3. 2. A. 3 辅料项下进行申报。
2. 3 需关注的其他问题
2. 3. 1 图谱
在申报资料中提供信息充分、逻辑清楚、标识清晰的图表对审评工作有很大的帮助。如电泳图应标明各泳道的样品信息，标明标准品各条带对应的大小或相对分子质量，并对样品各条带进行标注和说明；再如结构确证或质量研究中的肽图，建议提供样品与对照品的镜像对比或叠加图谱，并对不一致的地方进行标注说明；稳定研究中纯度分析，提供不同时间点检测图谱的叠加分析图，针对变化情况提供趋势分析图，便于审评人员更加清晰、快速地捕获信息，作出评价和判断。另外，要求提供部分典型原始图谱，尤其是关键质量属性或敏感指标，包括进样时间、分析时间、积分等信息，主要是为了更全面的进行评价。
2. 3. 2 制造及检定记录
按目前注册管理办法要求，申请临床试验时需提供临床试验用样品的制造及检定记录，申请上市时，需提供商业化工艺规模及生产线生产的连续3 批样品的制造和检定记录。主要是基于真实性、完整性、规范性的考虑，制检记录也是现场检查的依据和支持性文件。
2. 3. 3 制造及检定规程（简称制检规程）
由于生物制品的结构及组成较为复杂，生产工艺及过程控制对其质量影响非常大，仅依据质量标准对生物制品进行质量判断和监管存在较大的风险，因此，依据目前的法规要求，上市申请时需参照现行版《中国药典》通则、总论及各论相关要求，并结合实际生产工艺及检定要求拟定制检规程，一般分为：基本要求、制造部分、检定部分、保存与运输、有效期、生产地址、附录。制检规程作为批准文件的一部分，具有技术性标准的法规效力，也是现场检查的重要依据，且在生物制品上市后监管中发挥重要作用。根据国家药品监督管理局关于发布《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）模块1 文件及CTD 中文版的通告》（2019 年第17 号）的要求，制检规程放在模块1 文件的1. 3. 3 部分［12］。
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小 结
综上所述，虽欧盟、美国、日本均已完全实施ICH M4 指导原则，要求按统一组织和格式的CTD提交申报资料，但由于监管方式和审评模式有区别，各监管机构在具体操作及细节要求方面仍具有一定的灵活性，对于区域性信息也有各自不同的要求。
中国加入ICH 后，积极推进ICH M4 指导原则的完全实施，国家药品监督管理局也已正式发布M4 模块1文件和CTD 中文版，中文版文件与CTD 原文保持高度一致，但在具体技术要求和区域信息方面，也会结合我国目前的行业现状和监管要求，提出一些特定要求，这与完全实施ICH M4 指导原则并不冲突。随着CTD 和eCTD 的实施和推进，相信今后生物制品申报资料也会更加科学和规范，为实现全面与国际接轨奠定基础。
参考文献
详见 中国生物制品学杂志 2020 年9月 第33卷 第9期
周莉婷，白玉
国家药品监督管理局药品审评中心
